近日，武汉大学教授孔望清和戚孝天联合研究团队，通过光/镍协同催化策略，从易于获得且稳定的脱氧糖苷出发，通过配体调控的手段位点选择性地合成了多种碳糖苷类化合物，为现有方法无法获取的、含有芳基四元立体中心季碳糖的合成提供了全新的解决方案。相关研究成果日前发表于《自然-化学》。
糖类化合物不仅是生物体的能量来源和结构物质，还在各种生理功能中发挥着重要作用。其中，碳糖苷的结构比氧糖苷和氮糖苷拥有更好的代谢稳定性。因此，碳-糖苷在药物研发上备受关注。此外，含有季碳分子的糖苷类化合物同样具有很高的价值并且已经是很多药物的核心骨架，例如抗COVID-19药物Remdesivir，以及抗癌剂ECyd。但是在糖基上立体选择性地构建季碳中心需要历经繁琐的合成，这就驱使科研人员去开发一种立体选择性地构建复杂糖苷化合物的新方法。
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为了克服上述问题，孔望清团队利用光促HAT策略活化脱氧糖苷上的C(sp3)-H键，随后通过镍催化剂来调控糖苷位点和立体选择性的官能团化。该反应具有以下优势：第一，可用于合成具有挑战性的2-脱氧糖苷、无保护糖苷、非经典糖苷和氘代糖苷；第二，与以往报道的还原偶联的策略相比，无需使用过量的金属还原剂、具有更加宽泛的底物范围和更高的原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性，契合绿色化学发展的需求；第三，开发出配体调控糖类化合物位点发散性官能化反应，为合成现有方法难以合成的、含有四元立体中心的季碳糖提供有效解决方案；第四，可以直接对结构复杂的糖分子后期功能化而无需从头合成，在药物研发领域具有重要的应用价值。
通过一系列氘代实验，团队发现TBADT进行的HAT过程是立体专一性的，且该过程是可逆的。当量的金属络合物实验表明，Ni(0)催化剂更倾向于与糖基自由基结合得到烷基镍中间体。DFT计算结果进一步证实了反应首先发生自由基物种对Ni(0)的单电子氧化加成，随后经历芳基溴代物对Ni(I)的单电子氧化加成及碳碳还原消除生成糖苷化产物。三级碳自由基较高的反应活性使其更容易在双齿氮配体存在条件下被Ni(0)捕获并转化。相比之下，三齿氮配体具有更大的位阻，从而实现了对二级碳自由基的选择性捕获。
该工作一方面解决了糖基自由基前体制备繁琐且不稳定的难题，另一方面也丰富了含季碳中心的碳糖苷的合成方法，为复杂碳糖苷的合成提供了崭新的思路。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41557-024-01629-3